《我和闺蜜反目成仇》讲述林悦与苏晴这对多年闺蜜从亲密无间走向势不两立的故事。林悦性格单纯善良，苏晴则精明善妒。一次职场晋升机会让两人产生裂痕，苏晴暗中伪造证据陷害林悦，导致她被公司开除，名誉受损。与此同时，林悦发现男友陈昊与苏晴关系暧昧，双重背叛令她陷入绝望。在家人与同事的鼓励下，林悦决定不再沉默，她收集证据、寻找证人，逐步揭露苏晴的阴谋。苏晴为自保不断设局阻挠，甚至不惜伤害林悦的家人。最终，林悦在关键时刻拿出铁证，让苏晴的真面目暴露在所有人面前。苏晴失去工作与信任，众叛亲离；林悦虽赢回清白，却也明白这段友情已无法挽回。剧集以两人在街头擦肩而过、形同陌路收尾，留下关于人性与信任的深刻思考。